膜蛋白在药物研发领域中占据重要地位，目前测序的基因组中约30%的蛋白为膜蛋白，而已知药物靶点中约有60%也为膜蛋白^[1]。钠依赖性磷酸转运蛋白2b（NaPi-IIb，SLC34A2，简称NaPi2b）属于SLC34家族，这个家族包括NaPi-IIa（SLC34A1）、NaPi-IIb（SLC34A2）和NaPi-IIc（SLC34A3）三个成员。其中NaPi-IIb蛋白通过钠离子共转运介导无机磷酸盐进入上皮细胞，负责维持全身的磷酸盐平衡^[2]。

结构上，NaPi2b属于典型的多次跨膜蛋白，拥有独特而复杂的跨膜结构：整个蛋白穿越细胞膜共8次，形成八个跨膜结构域，蛋白的N端和C端均朝向细胞质一侧^[3]。

值得特别关注的是NaPi2b具有一个较大的细胞外环结构（extracellular loop，ECL），这个胞外环连接两个高度保守的序列单元，结构尤为特殊：

首先，这个最大胞外环含有多个特殊氨基酸位点，包括多个潜在的N-糖基化位点（如N295、N308、N313、N321、N335、N340）和半胱氨酸残基（如C303、C322、C328、C350），在胞外环结构折叠过程中形成稳定的二硫键，参与形成高度稳定且独特的三维空间构象。

其次，该胞外环的特定序列（特别是氨基酸位置324–338）形成了著名的MX35表位区域。这一区域由于具有特异性构象特点和较高的表面暴露度，成为当前多种NaPi2b抗体药物开发的关键识别区域^[1]。MX35单克隆抗体最初是在卵巢癌组织筛选中发现的，随后证实正是通过结合NaPi2b的这个胞外环区域，才实现对肿瘤细胞的精准靶向。

更值得注意的是，这个胞外环在肿瘤细胞和正常组织中表现出不同的构象状态。在正常组织中，NaPi2b胞外环由于糖基化程度不足或二硫键未形成，表位区域难以完整暴露，抗体不易结合；而在肿瘤细胞环境中，该表位却充分暴露，构象稳定，更易于被抗体高效识别和结合^[1]。

图1. NaPi2b拓扑结构及抗体结合位点示意图^[1]

近岸蛋白搭建了专业的多次跨膜蛋白表达纯化平台，提供去垢剂、VLP等形式的全长抗原以及接近天然蛋白的ECD（胞外区）供选择。目前NaPi2b系列靶点蛋白已全面上线，除NaPi2b外，还可提供4次跨膜蛋白CD20、Claudin6/9/18.2，5次跨膜蛋白CD133，6次跨膜蛋白STEAP1，7次跨膜蛋白CCR4/7/8、CXCR4/5、CALCRL&RAMP1、GIPR和GPRC5D等。此外针对多次跨膜蛋白等困难靶点，近岸蛋白提供mRNA和蛋白定制服务，加速抗体药物开发进程。

NaPi2b在多种疾病中发挥着重要的作用：

肺泡微石症（PAM）

肺泡微石症是一种罕见的遗传病，其病理基础是由于SLC34A2基因突变导致NaPi2b功能受损，肺泡内磷酸盐无法被正常转运出去，最终导致磷酸钙在肺泡腔内异常沉积。患者肺部CT影像呈现弥漫性的细小钙化阴影，逐渐出现呼吸困难等症状，目前尚无有效药物治疗，晚期需依靠肺移植延续生命^[4]。

炎症性肠病（IBD）

研究表明，IBD患者肠黏膜中NaPi2b的表达水平显著下降，导致肠道对磷酸盐吸收减少，从而加剧肠道局部的炎症反应，提示改善NaPi2b的功能可能成为IBD治疗的一个潜在方向^[4]。

肿瘤疾病

NaPi2b在多种实体瘤中表现出特异性的高表达，包括卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和甲状腺乳头状癌等；而在正常组织中表达水平极低。这种表达模式使NaPi2b成为肿瘤治疗的理想靶点^[1]。

目前，全球范围内靶向NaPi2b的药物研发尚处于快速发展阶段，已有3家企业进入临床二期研究阶段：

图2. NaPi2b靶向药物的全球研发进展（数据来源药渡）

Mersana公司的XMT-1536曾被寄予厚望，尽管2023年因临床疗效及安全性问题终止，但仍为后续研发积累了宝贵经验。

尽管Mersana公司在NaPi2b靶点上失败，但NaPi2b因正常组织表达极低、肿瘤表达高度特异，依然被视为“可再挖掘”的靶点。国内宜联生物的YL-205已经进入临床二期，临床前试验显示，YL-205在小鼠移植瘤模型中对NaPi2b高表达肿瘤有效。国内企业较少布局NaPi2b靶点，YL-205有望在这一差异化靶点上抢占先机。

图3. 国内NaPi2b药物研发进展情况

Napi2b属于八次跨膜蛋白，开发全长蛋白难度较大。近岸蛋白根据此靶点蛋白的结构特征以及应用场景，利用公司成熟的多次跨膜蛋白开发技术平台，成功开发了Napi2b ECL2蛋白和不同种属（Human/Mouse/ Cynomolgus）的Napi2b全长蛋白。多次跨膜蛋白种类较多，近岸蛋白建立的“三大”技术平台：ECL技术平台、膜蛋白-去垢剂技术平台以及VLP技术平台，可以帮助开发高活性的不同种类的跨膜蛋白产品。

近岸蛋白利用哺乳动物表达体系，保证胞外环片段的正确折叠与糖基化修饰，高度还原天然构象。

近岸蛋白以哺乳动物细胞表达技术为基础，搭建了全长多次跨膜蛋白的表达平台和纯化平台，筛选出多种温和、高效的去垢剂，实现全长NaPi2b蛋白及多种多次跨膜蛋白的稳定增溶与纯化，保持原有的天然蛋白构象，适用于药物筛选及结构生物学研究。

近岸蛋白以哺乳动物细胞表达技术为基础，建立了成熟的包膜VLP组装工艺，全长Napi2b及多次跨膜蛋白可以稳定且高密度的表达在膜上。同时，公司建立了多种VLP验证平台，保障多次跨膜蛋白的纯度和活性。

SEC-HPLC验证：

Greater than 95% as determined by SEC-HPLC. (QC verified)

ELISA验证：

Immobilized Recombinant Human NaPi2b-6His-Flag (Cat#C27K) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Anti-Human NaPi2b Antibody. The ED50 of Anti-Human NaPi2b Antibody is 15.35ng/ml. (Regularly tested)

Immobilized Recombinant Cynomolgus NaPi2b-Flag (Cat#C27X) at 2μg/ml (100 μl/well) can bind Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091). The ED50 of Human NaPi2b Antibody (7C9) (Cat#NC091) is 3.61ng/ml. (Regularly tested)